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El interior del Alfa Romeo 159 es lo que más cambios ha experimentado. Los asientos se han modificado para proporcionar una mejor sujeción y al mismo tiempo aumentar la comodidad. Las molduras del salpicadero estrenan un acabado titanio y hay unos mandos nuevos del climatizador, de manejo más sencillo. La pantalla gráfica del navegador (opcional), situada en la consola central, tiene un nuevo diseño. En el Sportwagon se pueden abatir los asientos traseros y obtener una superficie de carga totalmente plana de una forma sencilla y cómoda.

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Los motores del 159 no cambian. Se puede elegir entre tres de gasolina e inyección directa (JTS) con 120, 150 o 260 CV de potencia y tres Diesel (Multijet) de 120, 150 o 210 CV. Además de las cajas de cambio manuales, están disponibles dos tipos de cajas automáticas (según versiones): Selespeed, de engranajes y con accionamiento automático o Q-Tronic, dotada de un convertidor hidráulico de par.

El 159 tiene tracción a las ruedas delanteras salvo las versiones Q4, que tienen tracción total; están disponibles con los motores 3.2 JTS de 260 CV y 2.4 JTDm de 210 CV. Una interesante novedad para 2008 es el diferencial autoblocante controlado electrónicamente (Q2) en el eje delantero, que aumenta la motricidad del coche si se acelera decididamente en curvas lentas.

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El comportamiento está a la altura de los mejores. Aunque la suspensión es blanda, el Alfa 159 tiene una buena estabilidad y una agilidad notable en curvas. Lo que no le sienta demasiado bien al 159 son las carreteras bacheadas, donde se vuelve un poco nervioso de reacciones. La dirección gira poco, lo que hace que sea algo torpe al maniobrar.

Algunos modernos equipamientos disponibles en otros modelos, como el freno de estacionamiento automático, la iluminación exterior adaptativa o el sistema de seguridad pre-colisión, no pueden instalarse en el 159 .